国自然爆款|一文吃透线粒体自噬机制和研究思路，赶紧收藏！

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线粒体自噬概述

线粒体为细胞生长发育提供能量，被称为“能量工厂”。此外，线粒体还参与细胞的氧化应激、钙稳态、脂质和氨基酸代谢、细胞增殖和分化等重要生物学过程。线粒体质量控制（mitochondrial quality control，MQC）是维持线粒体健康、稳态的重要机制。MQC 包括线粒体自噬、线粒体分裂/融合和线粒体生物合成。线粒体自噬（Mitochondrial autophagy, mitophagy）是选择性清除多余或受损线粒体的自噬过程，是调节细胞内线粒体质量和数量稳态以及维持线粒体正常功能的重要环节。

线粒体自噬的形成和分类

在活性氧(ROS)胁迫、营养缺乏、有毒化学物质以及细胞衰老等外界条件的刺激下,线粒体 DNA(mtDNA)突变会逐渐累积,细胞内线粒体会受损。为了维持线粒体和细胞稳态,防止受损线粒体损伤细胞,损伤的线粒体通过特异性的包裹从而进入自噬体,然后与溶酶体融合,在溶酶体中完成线粒体的降解，最终维持细胞内环境的稳态。

线粒体自噬的主要过程

目前研究已发现多种蛋白及通路参与介导了线粒体自噬的过程,根据吞噬囊泡与受损线粒体识别机制的不同.可大致分为泛素依赖型及受体依赖型。PINK1/Parkin 通路介导的线粒体自噬途径是最具特征的泛素依赖型之一。受体介导的线粒体自噬不依赖于泛素化,主要涉及BNIP3/NIX 通路，FUNDC1 通路等。

线粒体自噬相关基因

线粒体自噬与多种疾病的关联

适度的线粒体自噬有利于细胞内稳态，而线粒体自噬过度激活将导致细胞损伤或死亡。线粒体受损与许多疾病的发病机制有关，包括神经退行性疾病，心血管疾病，代谢紊乱和癌症。通过调节线粒体自噬水平可恢复线粒体正常功能，进而抑制氧化应激及炎症反应等，可能是治疗的重要靶点。因此，调节线粒体自噬能够成为一些疾病治疗的新方向。

线粒体自噬相关疾病

线粒体自噬研究进展

把Mitochondria作为关键词搜索近年来（2020-2023）相关研究，进行文献分析及大数据挖掘，进而梳理线粒体自噬相关的研究热点。其中出现频次前5的关键词分别是：oxidative stress，apoptosis，mitophagy，autophagy，metabolism。

线粒体自相关文章的关键词云

线粒体自噬研究的文献案例

已有研究表明，不同细胞类型中线粒体质量控制能力的变化、线粒体质量控制作用时间、程度以及周围微环境可能会对组织损伤和修复产生不同甚至相反的影响。因此，以单细胞水平进行线粒体自噬研究尤为重要。接下来给大家分享一篇基于单细胞测序技术进行线粒体自噬研究的文章，标题：Empagliflozin reduces kidney fibrosis and improves kidney function by alternative macrophage activation in rats with 5/6-nephrectomy.

研究背景

SGLT2抑制剂empagliflozin，被广泛用于治疗2型糖尿病。该研究旨在探讨empagliflozin是否能改善慢性肾脏疾病（CKD）的肾功能，并减轻肾纤维化。

研究思路

该研究对慢性肾脏疾病模型（5/6肾切除大鼠）的肾脏（正常对照组，CKD疾病组，empagliflozin治疗组）进行单细胞RNA测序，构建了单细胞图谱。然后作者重点关注治疗组中M2巨噬细胞和纤维化过程。研究发现，empagliflozin能够通过靶向mTOR和线粒体自噬途径阻止M2巨噬细胞极化，从而减轻肾脏纤维化。该研究还突出了M2巨噬细胞向肌成纤维细胞的转变，以及empagliflozin对巨噬细胞可塑性的影响。此外，轨迹分析确定了M2巨噬细胞的不同阶段，并揭示了empagliflozin对纤维化促进基因和M2巨噬细胞极化的抑制作用。研究还讨论了线粒体自噬和mTOR通路在M2巨噬细胞极化中的参与，以及它们作为治疗靶点的潜力。

研究结果

1.对正常对照组（Sham），CKD疾病组（5/6Nx）和empagliflozin治疗组（Empa）共9个样本进行单细胞测序，构建肾脏单细胞图谱并探究组间细胞组成及占比差异。结果发现在Sham组仅检测到少数髓系细胞，而5/6NX组髓系细胞显著增加，并在empagliflozin治疗后显著减少。

2. 接下来作者将髓系细胞重新聚类分群，鉴定出6种髓系亚群。研究发现5/6NX组单核细胞和M1巨噬细胞的比例显著降低，而M2巨噬细胞的比例显著增加，这表明大多数单核细胞和/或M1巨噬细胞可能已经转化为M2巨噬细胞。此外，治疗后M2巨噬细胞的比例明显降低，而M1巨噬细胞的数量增加。除了干扰M2巨噬细胞的产生，empagliflzin还降低了M2巨噬细胞的基因转录水平，特别是M2巨噬细胞极化基因(GPNMB、LGALS3、PRDX5和CTSB)和促进纤维化的基因(IGF1和TREM2)。

3. 接下来，作者通过拟时序分析探究M2巨噬细胞的分化轨迹。轨迹分析确定了M2巨噬细胞的五个不同发育阶段。然后研究不同状态的M2巨噬细胞功能异质性，结果发现state5的M2巨噬细胞（CD206+CD68+ M2巨噬细胞）是CKD纤维化形成的主要原因。此外，empagliflzin治疗显著抑制state5 M2巨噬细胞的产生。还发现CD206+CD68+ M2巨噬细胞极化过程中溶酶体、mTOR通路和线粒体自噬通路显著富集，在empagliflzin治疗后这些通路富集程度减弱。

4. 然后，作者探究了巨噬细胞与T细胞的互作关系。先对T细胞进行亚群细分，然后通过配体受体对构建巨噬细胞与T细胞亚群的互作网络。作者推测CD8+效应T细胞与巨噬细胞通过CCL5-CCR1进行互作。还发现empagliflzin可能通过干扰CCL5-CCR1信号、mTOR-线粒体自噬和溶酶体途径来抑制M2巨噬细胞的极化。